È l’antica Brixellum o Brixillum, fondata dai galli cenomani, che le diedero quel nome in ricordo di BRIXIA, ‘Brescia’, da cui provenivano. Colonizzata e fortificata dai romani, divenne un fiorente municipio al centro di intensi scambi commerciali, grazie al suo porto sul Po, costruito in epoca imperiale.
Le invasioni barbariche e le ripetute inondazioni ne segnarono la decadenza. Finita sotto Parma, fu da questa assegnata al monastero piacentino di San Paolo, passando poi tra i possedimenti della contessa Matilde di Canossa. La storia medievale registra l’alternarsi di più dominazioni, con conseguenti passaggi di proprietà: dominio dei Correggeschi, dei Visconti, di Ottobono Terzi, dei veneziani e degli Sforza, nella seconda metà del XV secolo pervenne agli Estensi, che ne conservarono il possesso quasi ininterrottamente fino al 1859.
Chiusa in una cinta di mura pentagonale a metà del Cinquecento da Alfonso II di Ferrara, fu spopolata dalla peste del 1630, subendo successivamente gli assalti degli spagnoli e l’occupazione dei tedeschi. Nel 1704, durante la guerra di successione spagnola, le fortificazioni furono smantellate e il centro devastato. Perso verso la metà del XVIII secolo il territorio di Brescello, costituitasi in comune autonomo, recuperò la supremazia su quest’ultima con la restaurazione austro-estense, assurgendo nel 1849 a capitale provvisoria dello stato estense.
Le vicende successive all’Unità d’Italia hanno seguito quelle del resto della regione. Tra gli eventi più recenti va segnalata la disastrosa alluvione del 1951. Tra i monumenti figurano la parrocchiale di Santa Maria Maggiore, la chiesa della Concezione, quella di Santa Maria Annunziata a Lentigione, un campanile del 1100 a Sforza e la chiesetta della Beata Vergine di Caravaggio a Ghiarole.